یرقان و افزایش بیلی روبین نوزادی

 یرقان وهیپربیلی روبینمی درنوزاد

هیپربیلی روبینمی، ازمشکلات شایع ودراکثرمواردخوش خیم  نوزادی است. تقریبا 60% نوزادان ترم و80%  پره ترم ها  درهفته اول زندگی دچاریرقان می‌شوند. رنگ زردپوست ناشی ازتجمع رنگدانه بیلی روبین غیرقطبی وغیرکونژوگه محلول لیپید در پوست است. بیلی روبین غیرکونژوگه ( غیرمستقیم) فراورده انتهائی کاتابولیسم پروتئین – هم ( ناشی از واکنش های  آنزیماتیک توسط هم- اکسیژناز وبیلی وردین ردوکتاز وعوامل احیاء کننده غیرآنزیمی در سلول های  رتیکولواندوتلیال) می‌باشد. همچنین تاحدودی ناشی از رسوب پیگمان حاصله ازبیلی روین کونژوگه است (بیلی روبین کونژوگه ،  فراورده انتهائی بیلی روبین غیرمستقیم که دستخوش کونژوگاسیون درون میکروزوم‌های کبدی  به کمک  آنزیم یوریدین دی فسفوگلوکورونیک اسید – گلوکورونیل ترانسفرازشده وتولید ماده قطبی محلول درآب گلوکورونیدبیلی روبین [معروف به مستقیم] می‌کند) .

هرچندکه بیلی روبین می‌تواند نقش فیزیولوژیک  به عنوان  آنتی  اکسیدان  داشته باشد، اماافزایش نوع غیرمستقیم آن بطوربالقوه نروتوکسیک است. هیپربیلی روبینمی مستقیم، هرچند که نروتوکسیک نیست، امابیانگراختلالات وخیم کبدی یا ناخوشی سیستمیک می‌باشد.

اتیولوژی

متابولیسم بیلی روبین دردوران نوزادی درحال تغییرازمرحله جنینی (که جفت، محل اصلی حذف بیلی روبین غیرکونژوگه است) به مرحله بلوغ ( که نوع کونژوگه از سلول های  کبدی واردسیستم صفراوی ودستگاه گوارش می‌شود) می‌باشد.  علت ها ودلایل افزایش هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه  عبارت است  از:

1) افزایش ورودبیلی روبین به کبد(آنمی‌های همولیتیک،  پلی سایتمی ، کبودی یا خونریزی داخلی، کوتاهی عمرسلول قرمزبدلیل نارسی یا  سلول های  حاصل ازانتقال خون، افزایش گردش انتروهپاتیک، عفونت)

2) تخریب یا کاهش فعالیت آنزیم ترانسفرازیاسایر آنزیم های  مرتبط ( کمبودژنتیک، هیپوکسی، عفونت، کمبودتیروئید)

3) مهارآنزیم ترانسفرازویارقابت باآن (داروها یاسایرموادی که نیازبه کونژوگاسیون اسیدگلوکورونیک دارند) یا،

4) عواملی که سبب فقدان یاکاهش مقدارآنزیم یا کاهش برداشت بیلی رویبن توسط  سلول های  کبدی می‌شود(نقص ژنتیک و  پره ماچوریتی ).

فاکتورهائی که سبب کاهش حضور بیلی روبین درگردش خون می‌شوند(هیپوپروتئینمی، جابجاشدن بیلی رویبن  ازمحل اتصال خوددرآلبومین توسط داروهائی مثل سولفی سوکسازول وموکسالاکتام، اسیدوز و افزایش اسیدهای چرب آزاد ناشی ازهیپوگلیسمی، گرسنگی، یاهیپوترمی) می‌تواننداثرات توکسیک مقادیربالای بیلی روبین غیرکونژوگه رابیشترکنند. اثرات نروتوکسیک نه تنهارابطه مستقیم با نفوذپذیری سدخونی مغزی وغشاء سلول عصبی دارد، بلکه به استعداد نرون به آسیب نیز بستگی دارد، که همه این موارد تحت تاثیر آسفیکسی،  پره ماچوریتی ،  هیپراسمولالیتی  وعفونت تشدیدمی شود. تغذیه زودرس ومکرر باعث کاهش ولی تغذیه باشیرمادرودهیدراسیون باعث افزایش سطح بیلی روبین می‌شود. تاخیردردفع مکونیوم، که حاوی 1mg/dL بیلی روبین است، می‌تواندازطریق گردش انتروهپاتیک پس ازدکونژوگه شدن توسط گلوکورونیدازروده‌ای به ایجادیرقان کمک کند(شکل 1.6). داروهائی همچون اوکسی توسین (درمادر) وموادشیمیائی مصرفی دربخش (مثل دترژنتهای فنولیک) نیزمی توانند باعث هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه شوند.

عوامل خطر هیپربیلی روبینمی غیرکونژوگه درجدول 1.2 آمده است. سایر  عوامل خطر شامل  پلی سایتمی ، عفونت،  پره ماچوریتی  و نوزادمادردیابتیک می باشد.

شکل 1.6 : میزان تولیدبیلی روبین درنوزاد6-8 mg/kg/24 hr می‌باشد(درمقایسه با3-4 mg/kg/24 hr نزدبالغین). بیلی روبین نامحلول در آب، به آلبومین متصل است. یک ناقل غشائی کبد(بیلی ترانسلوکاز) درحدفاصل پلاسما-هپاتوسیت، بیلی روبین رابه یک پروتئین پیوندی سیتوزول (لیگاندین یا Y protein، که امروزه گلوتاتیون اس – ترانسفرازمی نامند)منتقل نموده ومانع بازگشت آن به پلاسمامی گردد. بیلی روبین به بیلی روبین منوگلوکورونید(BMG) تبدیل می‌شود. دفع BMG درنوزادان بیشترازبالغین است. درجنین، BMGنامحلول درلیپیدکونژوگه و بیلی روبین دی گلوکورونید (BDG) بایدتوسط بتا- گلوکورونیدازدکونژوگه شودتاسبب انتقال بیلی رویبن غیرکونژوگه محلول درلیپید ازغشاء لیپیدی جفت شود. پس ازتولد، گلوکورونیدازروده یاشیر، درگردش مجددانتروهپاتیک بیلی روبین واحتمالادرایجادهیپربیلی روبینمی دخالت دارد.

جدول 1.2 :   عوامل خطر ایجادهیپربیلی روبینمی شدید درنوزادان   ≥35  هفته بارداری  (به ترتیب اهمیت نسبی)

عوامل خطر ماژور

سطح TSB  یا  TcBقبل ازترخیص درناحیه پرخطر(شکل 1.8) یرقان در24 ساعت اول عدم سازگاری گروه خونی باتست آنتی گلوبولین مستقیم مثبت، سایر بیماری های  همولتیک شناخته شده(کمبودG6PD) افزایش غلظت انتهای دمی CO سن باردرای 36-35 هفته فرزندقبلی تحت فتوتراپی سفال هماتوم  یا کبودی مهم تغذیه منحصرباشیرمادر،  به خصوص  اگرشیردهی کامل نبوده وکاهش وزن شدیدباشد. نژادآسیای شرقی *

عوامل خطر مینور

سطح TSB  یا  TcBقبل ازترخیض درناحیه بالای میانه (اینترمدیت) سن بارداری 38-37 هفته یرقان قبل ازترخیص سابقه یرقان درفرزند قبلی نوزادماکروزومی مادردیابتیک سن مادر≥25 yr جنس مذکر

کاهش خطر ( این فاکتورهاباکاهش خطر یرقان شدید همراه است، که به ترتیب اهمیت آمده است)

سطح TSB  یا  TcBدرناحیه کم خطر(شکل 1.8) سن بارداری ≥41 wk منحصراتغذیه بابطری نژادسیاه ترخیص پس از73 ساعت

TcB،  transcutaneous bilirubin: TSB،  total serum bilirubin *نژادطبق تعریف مادرمشخص می‌شود.

 

تظاهرات بالینی

یرقان بسته به علت آن ممکن است دربدوتولدویاهرزمانی طی دوره نوزادی آشکارشود. باافزایش سطح سرمی بیلی روبین، یرقان معمولا ازصورت شروع شده وبه شکم وآنگاه پاها پیشرفت می‌کند(روند سفالوکودال ). پیشرفت آناتومیک یرقان رامی توان بافشردن پوست مشخص کرد(صورت ≈ 5، میانه شکم ≈15، کف پاها≈ 20 میلی گرم دردسی لیتر) . امابرای تخمین سطح سرمی نمی توان به معاینه بالینی اکتفا نمود. درمواردزیربایدبررسی های بیشتری انجام داد: چنانچه  زردی تامیانه شکم باشد، مشاهده هرگونه علامت یا نشانه ای درنوزاد و جودعوامل خطربالا که بیانگریرقان غیرفیزیولوژیک باشد ویاهمولیز( جدولهای 1.2 و 1.3).برای غربالگری می توان از روش های  غیرتهاجمی ترانس کوتانه برای سنجش بیلی روبین(TcB) استفاده کرد، اما درمواردزیربایدسطح سرمی بیلی روبین کنترل شود:افزایش مقدارترانس کوتانه بیلی روبین باتوجه به سن نوزاد، یرقان پیشرونده، یاوجود عامل خطر  برای همولیزیاسپسیس. رنگ یرقان ناشی ازرسوب بیلی روبین غیرمستقیم، معمولاپرتقالی یازردروشن است، درحالی که یرقان انسدادی( نوع مستقیم) زردتیره یامایل به سبزاست. نوزادمبتلا به هیپربیلی روبینمی شدید ممکن است دچارلتارژی وتغذیه ضعیف و، درصورت عدم درمان، گرفتارانسفالوپاتی حادبیلی روبینمی ( کرنیکتروس) شود.

جدول 1.3 : ارزیابی آزمایشگاهی نوزادمبتلابه یرقان باسن ≥35 هفته

اندیکاسیون	ارزیابی
یرقان در24 ساعت اول	سنجش TcB ویا TSB
یرقان برای سن نوزاد، بالاست.	سنجش TcB ویا TSB
نوزادتحت فتوتراپی یا افزایش سریع TSB (یعنی عبورازپرسنتایل ها[شکل 1.8] وبدون توجیه براساس معاینه فیزیکی وشرح حال)	گروه خونی وتست کومبس، اگرباخون بندناف تهیه نشده است. شمارش کامل خون واسمیرخون سنجش بیلی روبین مستقیم وغیرمستقیم شمارش رتیکولوسیت، بررسی G6PD و ETCOc درصورت موجودبودن (انتخابی است) تکرارTSB طی 24-4 ساعت براساس سن نوزادوسطح TSB
نزدیک شدن سطح TSB به حدتعویض خون یاعدم پاسخ به فتوتراپی	انجام شمارش رتیکولوسیت، G6PD، آلبومین، ETCOc درصورت موجودبودن
افزایش بیلی روبین مستقیم (یاغیرمستقیم)	انجام آنالیزادراریاکشت ادرار ارزیابی سپسیس در صورتی که  براساس شرح حال ومعاینه فیزیکی توجیه داشته باشد.
یرقان درسن 3 هفته‌ای یاپس ازآن، یا  نوزادان ناخوش	سطح بیلی روبین توتال ومستقیم( یاکونژوگه) درصورت بالابودن سطح بیلی روبین مستقیم، ارزیابی برای علل کلستاز بررسی نتایج گالاکتوزومی وتیروئیدنوزاد و ارزیابی نوزادازنظرعلائم ونشانه‌های هیپوتیروئیدیسم
	ETCOc, end tidal carbon monoxide concentration; G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase; TcB, transcutaneous bilirubin; TSB, total serum bilirubin

تشخیص افتراقی

یرقان، شامل مستقیم یاغیرمستقیم، که دربدوتولدویاطی 24 ساعت اول زندگی آشکارشودنیازمند بررسی فوری است .این نوع یرقان می تواند  به علت  اریتروبلاستوزفتالیس،  خونریزی پنهانی، سپسیس، یا عفونت‌های مادرزادی (شامل سفلیس، سایتومگالوویروس، سرخچه وتوکسوپلاسموز) باشد.

شواهدهمولیزشامل افزایش سریع بیلی روبین (  >0. 5 mg/dL/hr)  آنمی، رنگ پریدگی، رتیکولوسیتوز، هپاتواسپلنومگالی و سابقه مثبت درخانواده می باشد. بالابودن غیرعادی بیلی روبین مستقیم، ازمشخصات  یرقان درنوزادانی است که بخاطراریتروبلاستوزفتالیس دردوره جنینی، خون دریافت کرده اند. یرقانی که طی روزهای 2و3 آشکارشود، معمولا فیزیولوژیک است گرچه می‌تواند ناشی ازعوامل وخیم ترنیزباشد. ایکترغیرهمولیتیک فامیلیال (سندروم کریگلرنجار) ویرقان زودرس ناشی ازشیرمادر(breast-feeding) دروهله اول درروزهای 2و3 دیده می‌شوند. یرقان پس ازروزسوم ودرهفته اول، بیانگرسپسیس باکتریال یا عفونت ادراری است. همچنین می‌تواند به علت  سایرعفونت‌ها،  به خصوص  سفلیس، توکسوپلاسموز، سایتومگالوویروس یا انتروویروس ها نیز باشد. یرقان ناشی ازاکیموزوسیع یا نشت خون به خارج رگ (extravasation)  به خصوص  درنوزادان پره ماچور، ممکن است درروزاول یابعدهادیده شود.  پلی سیتمی نیزمی تواندسبب یرقان زودرس شود.

فهرست تشخیص افتراقی‌های یرقان پس ازهفته اول، بسیارطولانی وشامل یرقان شیرمادر، سپتی سمی، آترزی مادرزادی یا کمبودمجاری صفراوی، هپاتیت، گالاکتوزومی، هیپوتیروئیدیسم، CF و آنمی‌های همولیتیک مادرزادی مرتبط به کمبودهای آنزیمی ومورفولوژی سلول قرمز(شکل 1.7) می باشد. تشخیص افتراقی یرقان طول کشیده (پایدار) دراولین ماه زندگی شامل این موارداست :کلستازناشی ازهیپرالیمنتاسیون، هپاتیت، بیماری انکلوزیون سایتومگالیک ، سفلیس، توکسوپلاسموز، ایکترغیرهمولیتیک فامیلیال، آترزی مادرزادی مجاری صفراوی، گالاکتوزومی، یا سندروم صفراوی تغلیظ یافته (inspissated)  به دنبال  بیماری همولیتیک نوزادی. یرقان فیزیولوژیک  به ندرت  ممکن است درنوزادان مبتلابه هیپوتیروئیدیسم یا استنوزپیلور برای چندین هفته ادامه یابد.

 

 

 

شکل 1.7 : الگوی تشخیص یرقان نوزادی (G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase; PK, pyruvate kinase).

نوزاد فول ترم با خطر  پائین (low-risk) که فاقد علامت بوده و مبتلابه زردی است رامی توان باسنجش سطح توتال بیلی روبین (TSB) موردارزیابی قرارداد. نوزادانی که دچارهیپربیلی روبینمی شدید بوده ویا علامت دار هستندراصرف نظرازسن باروری یازمان تظاهربیماری، بایدبطورکامل موردبررسی قراردادکه شامل تعیین اجزاء مستقیم وغیرمستقیم بیلی روبین، بررسی هموگلوبین، شمارش رتیکولوسیت، گروه خونی، تست کومبس و اسمیرخون محیطی است .

وجودهیپربیلی روبینمی غیرمستقیم، رتیکولوسیتوزومشاهده تخریب گلبول قرمزدراسمیرخون محیطی ، بیانگر همولیزاست(جدول 1.3). درصورت عدم ناسازگاری  گروه های  خونی، باید همولیزغیرایمنولوژیک رابررسی نمود. درصورتی که رتیکولوسیت، تست کومبس و مقداربیلی روبین مستقیم نرمال باشد ،باید هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم پاتولوژیک یافیزیولوژیک رامدنظرداشت (شکل 1.7). درصورت وجودهیپربیلی روبینمی مستقیم بایدهپاتیت، اختلالات مادرزادی مجاری صفراوی (آترزی، کمبود [paucity ]مجاری، بیماری Byler) کولستاز، خطاهای مادرزادی متابولیسم، CFوسپسیس رابررسی کرد.

یرقان فیزیولوژیک ( ایکترنوزادی)

درشرایط نرمال مقداربیلی رویبن غیرمستقیم درخون بندناف، 1–3 mg/dL می‌باشد که باسرعت <5 mg/dL/24 hr افزایش می‌یابد. بنابراین یرقان درروزهای 3-2 آشکارشده ومعمولا بین روزهای دوم تاچهارم باغلظت 5–6 mg/dL به پیک خودمی رسد وبین روزهای 5 و7 به سطح زیر2 mg/dL کاهش می‌یابد. یرقان ناشی ازاین تغییرات را” فیزیولوژیک ” می‌نامندومعتقدند که  به علت  افزایش تولید بیلی روبین دراثرتخریب  گلبول ها ی  قرمزجنینی توام بامحدودیت گذرای کونژوگاسیون بیلی روبین توسط کبدنارس نوزادی است.

بطورکلی سطح بیلی روبین غیرمستقیم در7-6% نوزادان فول ترم >13 mg/dL ودرکمتراز3% موارد>15 mg/dL می‌باشد.   عوامل خطر افزایش هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم  شامل این موارداست : سن مادر، نژاد(چینی، ژاپنی، کره‌ای و بومیان آمریکائی) دیابت مادری، پره ماچوریتی، داروها(ویتامین  K₃، نووبیوسین) ارتفاع،  پلی سایتمی ، جنس مذکر، تریزومی 21، کبودی پوست، ، خروج خون( سفال هماتوم ) اینداکشن بااوکسی توسین، تغذیه باشیرمادر، کاهش وزن (دهیدراسیون، محرومیت ازکالری) تاخیرحرکات روده و سابقه خواهر-برادری که یرقان فیزیولوژیک داشته است (جدول 1.2). سطح بیلی روبین غیرمستقیم درنوزادانی که فاقداین فاکتورهاباشند به ندرت  بیش از12 mg/dLخواهدشد، درحالی که نوزادانی که چند  عامل خطر داشته باشند دچارسطوح بالاتری ازبیلی روبین خواهندشد. همراه شدن تغذیه ازشیرمادر، واریان خاصی ازگلوکورونوزیل ترانسفراز(1A1) وتغییرات درژن ارگانیک آنیون ترانسپورتر2، سبب شده که خطر بیماری درکودکان آسیائی افزایش یابد.طی 72-24 ساعت اول تولد براساس سطح بیلی روبین خاص – هرساعت می‌توان نوزادانی که درمعرض خطریرقان فیزیولوژیک تشدیدیافته هستندراشناسائی کرد(شکل 1.8). سطح بیلی روبین ترانس کوتانه رابطه‌ای خطی باسطح سرمی آن داشته وازآن می‌توان به منظورغربالگری استفاده کرد. سطح بیلی روبین غیرمستقیم در نوزادفول ترم تاروز14-10 به سطح افراد بالغ (  1 mg/dL) کاهش می‌یابد.

هیپربیلی روبینمی غیرمستقیم طول کشیده بیش از2 هفته بیانگرهمولیز، کمبودارثی گلوکورونیل ترانسفراز، یرقان شیرمادر، هیپوتیروئدیسم، یاانسدادروده می باشد. یرقان توام با استنوزپیلورمی تواندناشی ازمحرومیت کالری، کمبود UDP – گلوکورونیل ترانسفرازکبدی، یاافزایش گردش انتروهپاتیک بیلی روبین ناشی ازایلئوس باشد. افزایش سطح بیلی روبین درنوزادپره ماچورمشابه ویاآرامتر ازنوزادان ترم و لی بامدت طولانی تری است. سطح پیک      بیلی روبین 8–12 mg/dL معمولا تاروز7-4 دیده نمی شود. به ندرت  ممکن است یرقان پس ازروزدهم تولد مشاهده ‌گردد، که مطابق بابلوغ مکانیسم‌های متابولیسم ودفع بیلی روبین است.

شکل 1.8: تعیین خطر نوزادان  سالم  ترم ونزدیک به ترم، براساس مقداربیلی روبین سرم طبق ساعت مشخص. منطقه با خطر  بالا توسط پرسنتایل  95th، تفکیک شده است. منطقه با خطر  متوسط، توسط پرسنتایل 75th به مناطق فوقانی وتحتانی با خطر  کمترتقسیم شده است. منطقه خطر – پائین بطوراختیاری وآماری بامسیرپرسنتایل 40th  مشخص می‌شود.

 

تشخیص یرقان فیزیولوژیک درنوزادان ترم یاپره‌ترم تنهابارد علت ها ی شناخته شده وبراساس شرح حال، یافته‌های بالینی و داده‌های آزمایشگاهی امکان پذیراست (جدول 1.4). بطورکلی درشرایط زیربایدعلت یرقان راجستجوکرد:

1) یرقان در36-24 ساعت نخست تولدآشکارشود.

2) بیلی روبین سرم باسرعت بیشتراز5 mg/dL/24 hr، افزایش یابد.

3) بیلی روبین درنوزادترم >12 mg/dL (بویژه درصورت فقدان  عامل خطر ) ودرنوزادپره‌ترم10–14 mg/dL باشد.

4) یرقان پس ازروز14-10 تولد ادامه یابد.

5) بیلی رویبن مستقیم درهرزمانی >2 mg/dL باشد.

سایرفاکتورهائی که بیانگرغیرفیزیولوژیک بودن یرقان است، عبارت است از:

• سابقه خانوادگی بیماری همولیتیک
• رنگ پریدگی
• هپاتومگالی
• اسپلنومگالی
• عدم کاهش بیلی روبین بافتوتراپی
• استفراغ
• لتارژی
• تغذیه ضعیف
• کاهش وزن شدید
• آپنه
• برادیکاردی
• نشانه‌های حیاتی غیرنرمال(شامل هیپوترمی) مدفوع به رنگ  روشن، ادرارتیره مثبت برای بیلی روبین و نشانه‌های کرنیکتروس

جدول 1.4 : ویژگیهای تشخیصی انواع مختلف یرقان نوزادی

تشخیص	ماهیت واکنش واندنبرگ	یرقان		غلظت پیک بیلی رویبن		سرعت  تجمع بیلی روین (mg/dL/day)	نکات
		ظاهرشدن	محوشدن	mg/dL	سن به روز
“یرقان فیزیولوژیک”							معمولابابلوغ نوزادارتباط دارد
فول ترم	غیرمستقیم	2-3 days	4-5 days	10-12	2-3	<5
پره ماچور	غیرمستقیم	3-4 days	7-9 days	15	6-8	<5
هیپربیلی روبینمی ناشی ازاختلالات متابولیک :							فاکتورهای متابولیک :هیپوکسی، دیسترس تنفسی، فقدان کربوهیدرات
فول ترم	غیرمستقیم	2-3 days	متغییر	>12	1st wk	<5	تاثیرات هورمونی :کرتینیسم، هورمون ها، سندروم ژیلبرت
پره ماچور	غیرمستقیم	3-4 days	متغییر	>15	1st wk	<5	فاکتورهای ژنتیک : سندروم کریگلرنجار، سندروم ژیلبرت داروها:ویتامین K، نووبیوسین
وضعیت های  همولتیک وهماتوم	غیرمستقیم	May appear in 1st 24 hr	متغییر	نامحدود	متغییر	Usually >5	اریتروبلاستوز: Kell، ABO، Rh،  وضعیت های  همولتیک مادرزادی : اسفروسیتیک، غیراسفروستیک پیکنوسیتوزنوزادی داروها:ویتامین K خونریزی بسته:هماتوم
فاکتورهای مشترک هپاتوتوکسیک وهمولتیک	غیرمستقیم  وغیرمستقیم	ممکن است در24 ساعت اول ظاهرشود.	متغییر	نامحدود	متغییر	Usually >5	عفونت : سپسیس باکتریال، پیلونفریت، هپاتیت، توکسوپلاسموز، بیماری انکلوزیون سایتومگالیک، سرخچه، سفلیس داروها:ویتامین K
آسیب هپاتوسلولار	غیرمستقیم ومستقیم	معمولا3-2روز، ممکن است تاهفته 2 ظاهرشود.	متغییر	نامحدود	متغییر	متغییر, can be >5	آترزی صفراوی، کمبودمجاری صفراوی، کلستازفامیلیال، گالاکتوزومی، هپاتیت وعفونت

 

هیپربیلی روبینمی پاتولوژیک

هرگاه زمان بروز، مدت، یاالگوی یرقان  تفاوت چشمگیری ازیرقان فیزیولوژیک داشته باشد ویاسیرآن مطابق یرقان فیزیولوژیک بوده ولی دلایلی وجوددارد که  نشان دهنده  خطر نروتوکسیسیتی  باشد، بایدآن راپاتولوژیک قلمدادنمود. گاه ممکن است علت خاصی برای  افزایش ناهنجار بیلی روبین غیرکونژوکه پیدا نشود، اما  عوامل خطری همچون نژاد آسیائی،  پره ماچوریتی ، تغذیه ازشیرمادر، یاکاهش وزن ممکن است دیده شود.

اغلب برای توصیف نوزادانی که مشکل اولیه آنها  به جای  افزایش مفرط بیلی روبین، احتمالا کمبودیافقدان فعالیت بیلی روبین گلوکورونیل ترانسفراز(سندروم ژیلبرت) می‌باشدازواژه‌های یرقان فیزیولوژیک تشدیدیافته (exaggerated) وهیپربیلی روبینمی نوزادی استفاده می‌شود(جدول 1.2). ترکیبی ازکمبود G6PD وجهش درناحیه پروموتور UDP- گلوکورونیل ترانسفراز-1 باعث ایجادهیپربیلی روبینمی غیرمستقیم درفقدان نشانه‌های همولیزمی شود. هیپربیلی روبینمی غیرفیزیولوژیک می‌تواند  به علت  جهش درژن بیلی روبین UDP- گلوکورونیل ترانسفرازباشد.

بیشترین خطرناشی ازهیپربیلی روبینمی غیرمستقیم، آسیب  نورولوژیک  می‌باشد که بطورعمده درسطوح بالای بیلی روبین غیرمستقیم دیده می‌شود. بروزکرنیکتروس (انسفالوپاتی بیلی روبین) به  سطح بیلی روبین غیرمستقیم، مدت تماس با مقادیربالای بیلی روبین، علت یرقان وسلامت نوزادبستگی دارد. آسیب  نورولوژیک ، ازجمله کرنیکتروس، درنوزادان پره‌ترم وهمچنین درحضورآسفیکسی،  خونریزی داخل بطنی، همولیز، یاداروهائی که بیلی روبین راازآلبومین جدامی سازند، درسطوح پائین تری ازبیلی روبین اتفاق می‌افتد. سطح واقعی بیلی روبین غیرمستقیم که برای نوزادان VLBW خطرناک باشد، مشخص نشده است.

یرقان  نوزادی ناشی از شیرمادر

هپاتیت نوزادی

آترزی مادرزادی مجاری صفراوی

چنانچه یرقان برای بیش از2 هفته ادامه داشته یا توام بامدفوع بیرنگ (acholic)  وادرارتیره باشد، بایدبه فکرآترزی صفراوی بود. تمامی این نوزادان بایدبلافاصله تحت اقدامات تشخیصی ( شامل بررسی سطح بیلی روبین مستقیم) قرارگیرند.

سندروم صفراوی تغلیظ یافته

کرن ایکتروس

درمان هیپربیلی روبینمی