هیپرتانسیون  پایدارپولمونرنوزادان

هیپرتانسیون  پایدارپولمونرنوزادان(گردش پایدارجنینی)

هیپرتانسیون  پایدارپولمونرنوزادی(PPHN) درنوزادان ترم وپست ترم دیده می‌شود. فاکتورهای مستعدکننده شامل آسفیکسی زایمان، MAS، سپسیس زودرس، RDS، هیپوگلیسمی،  پلی سایتمی ، مصرف داروهای NSAIDsتوسط مادرهمراه باانقباض داکتوس آرتریوزوس درون رحم، مصرف SSRIs درسه ماهه آخرتوسط مادر و هیپوپلازی پولمونر( به علت  هرنی دیافراگم، نشت مایع آمنیوتیک، اولیگوهیدرآمنیوس، یا افیوژن پلورال)می باشد. PPHNاغلب ایدیوپاتیک است. دربرخی بیماران، غلظت متابولیت NO  وآرژنین پلاسمائی پائین بوده وپولیمورفیسم ژن کاربامویل فسفات سنتتازدیده می‌شود، این یافته هابیانگراحتمال وجودیک نقص خفیف درتولید NO است. شیوع بیماری1500-500/1 تولد زنده با تفاوت ها ی زیادبین مراکزمختلف است.

پاتوفیزیولوژی

پایدارماندن گردش خون جنینی بصورت شنت راست به چپ ازدرون PDA وفورامن اوال پس ازتولد، ناشی ازمقاومت بسیاربالای PVR است. مقاومت گردش خون پولمونرجنین(PVR) معمولا درمقایسه بافشارپولمونر سیستمیک جنینی یا پست ناتال، بالاتراست. ازاینروجریان خون وریدی اکسیژنه بندناف ازطریق فورامن اوال بسوی دهلیزچپ( ومغز) شنت شده وخون وریدی بااکسیژن کمترازطریق داکتوس آرتریوزوس، ریه رابای پس کرده واردآئورت نزولی می‌شود.  بعداز  تولد  به علت  وازودیلاتاسیون ناشی ازورودگازبه ریه ها، افزایش Pao₂وpH ، کاهش Paco₂ و ترشح موادوازواکتیو، بطورنرمال PVR  به سرعت  کاهش می‌یابد. افزایش مقاومت عروق پولمونرنوزادمی تواندبعلل زیرباشد:1) ناهنجاری ناشی ازآسیب حاد(عدم وازودیلاتاسیون نرمال درواکنش به افزایش اکسیژن وسایرتغییرات بدوتولد)  2) افزایش ضخامت عضله مدیال شریان ریوی وگسترش لایه عضلانی بسوی شریانچه‌های محیطی ترریه که معمولاعضلانی نیستند درپاسخ به هیپوکسی مزمن جنینی، 3) ناشی ازهیپوپلازی ریه (هرنی دیافراگم، سندروم پوتر) یا4) انسدادناشی از پلی سیتمی یا TAPVR، یا دیسپلازی مویرگی آلوئولار(یک اختلال اتوزوم مغلوب کشنده که مشخصات آن  شامل این موارداست :ضخیم شدن سپتوم آلوئولی، افزایش عضلات شریانچه‌های ریوی، کاهش تعداد مویرگ ها  و نابسامانی وریدهای داخل ریوی). صرف نظرازعلت، هیپوکسمی شدید ناشی ازشنت راست به چپ همراه با  Paco₂نرمال یابالادیده می‌شود(شکل 1.9).

شکل 1.9 :تداخل قلبی ریوی درهیپرتانسیون پولمونرپایدارنوزادی (PPHN). ( FO, foramen ovale; LV, left ventricular; PDA, patent ductus arteriosus; PVR, pulmonary vascular resistance; RV, right ventricular; SVR, systemic vascular resistance).

تظاهرات بالینی

نوزادمبتلا به PPHN دراتاق زایمان یا طی 12 ساعت اول، بدحال می‌شود. PPHN ناشی از پلی سایتمی ، علل ایدیوپاتیک، هیپوگلیسمی یا آسفیکسی می‌تواندمنجربه سیانوزشدید همراه باتاکی پنه شودهرچنددرابتدا گاهی نشانه‌های دیسترس تنفسی خیلی ناچیزاست. PPHNناشی ازآسپیراسیون مکونیوم، پنومونی استرپتوکوکی گروه B، هرنی دیافراگم، یا هیپوپلازی پولمونرمعمولا باسیانوز، گرانتینگ، فلارینگ، رتراکسیون، تاکی کاردی و شوک تظاهرمی‌کند. ممکن است گرفتاری چندین عضو دیده شود.

ایسکمی میوکارد، اختلال عملکردپاپیلاری همراه با ریگورژیتاسیون  میترال وتریکوسپید واختلال دوبطن می‌تواندمنجربه شوک قلبی همراه باکاهش جریان خون ریوی، پرفوزیون بافتی و انتقال اکسیژن شود. هیپوکسی اغلب ناپایداربوده وخارج ازشدت یافته‌های کلیشه رادیوگرافیک سینه می‌باشد.

تشخیص

درهمه نوزادان ترم که باویابدون سابقه  دیسترس جنینی، محدودیت رشد داخل رحمی، مایع آمنیوتیک مکونیال، هیپوگلیسمی،  پلی سایتمی ، هرنی دیافراگم، افیوژن پلورال و آسفیکسی  دچار سیانوزشوندبایدبفکر PPHN بود. هیپوکسی یک مشکل کلی بوده وبه اکسیژن 100% به کمک هودپاسخ نمی دهد اماممکن است پس ازهیپرونتیلاسیون هیپراکسیک (خواه  به کمک  ماسک وبگ ویا  به دنبال  انتوباسیون وتهویه مکانیکی) بطورموقت بهبودی یابد. شنت راست به چپ ازطریق داکتوس آرتریوزوس بایافته‌های زیرتائیدمی شود:گرادیان Pao₂ بین نمونه خون قبل ازداکت (شریان رادیال راست) وبعدازداکت (شریان نافی) که >20 mm Hg باشد و گرادیان اشباع اکسیژن>5%  بین نمونه‌های قبل وبعدازداکت، که توسط پالس اکسیمتری کنترل شود. اکوکاردیوگرافی توام بابررسی جریان داپلر و جودشنت راست به چپ یا دوطرفه  رادرسطح فورامن اوال وداکتوس آرتریوزوس نشان می‌دهد. درمواردشدید PPHN، انحراف سپتوم داخل دهلیزی بسوی دهلیزچپ دیده می‌شود. نارسائی تریکوسپیدیامیترال درسمع قلب بصورت سوفل هولوسیستولیک ودراکوکاردیوگرافی، همراه با انقباض ضعیف قلب درصورتی که ایسکمی میوکاردنیزدجودداشته باشد، قابل تشخیص است. برای تخمین فشارشریان پولمونرمی توان ازمیزان  ریگورژیتاسیون  تریکوسپید استفاده کرد. صدای دوم قلب تشدیدیافته، امامجزانیست. در PPHN  به علت  آسفیکسی وایدیوپاتیک، رادیوگرافی سینه نرمال است، امادر PPHN ناشی ازپنومونی وهرنی دیافراگم، به ترتیب می‌توان اوپاسیته  پارانشیمال وروده ویاکبدرادرقفسه سینه مشاهده کرد. تشخیص افتراقی PPHN   شامل این موارداست : بیماری های  سیانوتیک قلب ( به خصوص  بازگشت توتال آنومالوس انسدادی وریدپولمونر) واختلالاتی که منجربه PPHN می‌شوند(هیپوگلیسمی،  پلی سایتمی ، سپسیس).

درمان

هدف ازدرمان اصلاح  بیماری های  زمینه‌ای (هیپوگلیسمی،  پلی سایتمی ) وبهبوداکسیژناسیون ضعیف بافتی است. پاسخ به درمان معمولا غیرقابل پیش‌بینی، موقتی وتحت تاثیرعوارض داروئی یا تهویه مکانیکی است. مراقبت اولیه شامل تجویزاکسیژن واصلاح اسیدوز، هیپوتانسیون و هیپرکاپنه است. هیپوکسی پایداررابایدباانتوباسیون وتهویه مکانیکی کنترل نمود. روش مطلوب تهویه مکانیکی هنوزموردبحث است. قبل ازارائه اکسیدنیتریک، یکی از روش های  درمان PPHN شدید شامل تهویه مکانیکی بایابدون شل کننده عضلانی بود. تنظیمات دستگاه به شکلی است که مقادیرزیرحاصل شود: Pao₂ of 50–70 mm Hg  و  Paco₂ of 50–60 mm Hg. گاهی نیزازتولازولین(  [1 mg/kg]Tolazoline) یک آنتاگونیست غیرانتخابی آلفاآدرنرژیک، به منظوروازودیلاتاسیون غیراختصاصی  شریان های  ریوی استفاده می‌شد. اماگاهی نیزسبب هیپوتانسیون سیستمیک می‌گردید، که باتجویزمایع ودوپامین قابل درمان بود.

روش دیگر، ایجادهیپرونتیلاسیون برای کاستن از انقباض عروق ریه ازطریق کاهش Paco₂ (≈25 mm Hg) و افزایش pH (7. 50–7. 55) می‌باشد. این روش نیازمندفشارهای دمی بالاوسرعت تنفس بالاست ولذاجهت کنترل تهویه اغلب نیازمند شل کننده عضلانی است. تنظیم دستگاه به شکلی  باشد که Pao₂ بین 90 و 100 mm Hgبماند. برای افزایش pH سرم نیزازبیکربنات سدیم استفاده می شود.

آلکالوزتحمیلی  به کمک  بیکربنات سدیم وهیپرونتیلاسیون از روش های   رایج درمان است زیراسبب وازودیلاتاسیون حادریوی وافزایش Pao₂  می‌گردید. هیپوکربی سبب انقباض عروق مغزی وکاهش جریان خون آن می‌شود. آلکالوزشدیدوهیپوکربی بانقائص تکامل عصبی درآینده (ازجمله فلج مغزی و کاهش شنوائی حسی عصبی) همراه است. سایرعوارض هیپرونتیلاسیون  شامل احتباس هوا، کاهش برونده قلبی ناشی ازکاهش بازگشت وریدی، باروتروما، پنوموتوراکس، افزایش نیازبه مایع و ادم می باشد. ازطرفی تجویزبیکربنات سدیم وترومتامین (tromethamine [Tham]) نیازبه مراقبت کامل از الکترولیت ها ی سرم وگازهای خونی دارد تا بدین گونه  بتوان تهویه کافی رابه منظورحذف دی اکسیدکربن ازبدن تضمین نمود. استفاده ازتجویزقلیا باعث افزایش نیازبه  ECMOوافزایش شیوع بیماری مزمن ریه می‌شود. امروزه بدون هیپرونتیلاسیون ویاقلیائی ساختن خون، نوزادان مبتلابه PPHN رادرمان می‌کنند. “تهویه ملایم” همراه باهیپرکاربی مجازیا نورموکربی، می‌تواندنتایج عالی باشیوع اندک بیماری مزمن ریه داشته باشد.

نوزادان مبتلابه PPHN  به علت  آسیب پذیری ونیزمقاومت آنهادربرابرونتیلاتور، معمولا نیازمندسداسیون هستند. تجویزفنتانیل درروش های استرس زا، می‌تواندتونسیتی  سمپاتیک راکاهش داده وبسترعروقی ریه راهمچنان شل نگهدارد. استفاده ازداروهای پارالیتیک موردبحث است وبایدبرای نوزادانی استفاده شوندکه نتوان آنها راباسداسیون درمان کرد. شل کننده‌های عضلانی می‌توانندسبب آتلکتازی مناطق تحتانی ریه  وعدم تطابق تهویه – پرفوزیون شود. فلج کردن باافزایش خطر مرگ همراه است. نوزادان مبتلابه هرنی مادرزادی دیافراگم که پس ازمصرف طولانی مدت پانکرونیوم زنده مانده‌اند، دچارکاهش شنوائی حسی عصبی ومیوپاتی حاد می‌شوند.

اغلب برای حفظ فشارخون وپرفوزیون نیازبه اینوتروپ است. هرچندکه اغلب ازدوپامین  به عنوان  خط اول استفاده می‌شود، امازمانی که انقباض میوکاردضعیف باشد سایرداروهامثل دوبوتامین، اپی نفرین و میلرینون مفیدهستند. برخی ازنوزادان مبتلابه PPHN که بسیارناخوش هستند دچارهیپوتانسیون مقاوم به داروهای وازوپرسورمی شوند. علت این امرعدم حساسیت سیستم قلبی عروقی به تاثیرکاتکولامین ها دراثرناخوشی مفرط ونارسائی نسبی آدرنال است. هیدروکورتیزون می‌تواندسبب  افزایش سریع گیرنده‌های آدرنرژیک قلبی عروقی شده ودرصورت نارسائی آدرنال  به عنوان  سوبسترای هورمونی عمل کند.

گاز NO یک مولکول مشتق ازاندوتلیال است که سبب شل شدن عضله صاف عروق می‌شودو آن را می توان بصورت استنشاقی تجویزکرد. دیده شده که iNO می‌تواند تقریبا در40% مواردسبب کاهش نیازبه ECMO شود. دوزآغازین 20 ppm می‌باشد. دوزهای بالاتر، تاثیربیشتری نداشته وعوارض آن شامل متهموگلوبینمی وافزایش سطح دی اکسید نیتروژن( ماده صدمه زننده برای ریه) می‌باشد. دراکثرمواردنیازبه iNO برای کمتراز5 روزاست. هرچندکه اکسید نیتریک درکودکان وبالغین مبتلابه هیپرتانسیون اولیه ریه بطورطولانی مصرف شده، اماوابستگی مزمن درنوزادان نادراست واگراتفاق افتدبیانگروجودهیپوپلازی ریه، بیماری مادرزادی قلبی یادیسپلازی مویرگی آلوئولاراست. حداکثرمدت مطمئن مصرف iNO مشخص نشده است. دوزدارو راباگذشت 24-6 ساعت می‌توان به 5 ppm کاهش داد. زمانی که Fio₂ < 0. 6  بوده ویا دوز iNO به حد 1 ppm برسد می‌توان دارورا به تدریج  قطع کرد. قطع ناگهانی دارومی تواند منجربه عودهیپرتانسیون پولمونرشود. دقت شودکه تجویز iNOبایددرمراکزی صورت گیرد که امکانات ECMO راداشته ویاتجهیزات حمل نوزاد تحت درمان iNO رابه مرکزمجهزبه ECMO داشته باشند. برخی نوزادان مبتلابه PPHN پاسخ خوبی به iNO نمی دهند. درمان با پروستاسیکلین (PGI₂) استنشاقی یاوریدی، سبب بهبوداکسیژناسیون وپیامدبیماری شده است. تجویزوریدی دائم PGI₂ درکودکان بزگترمبتلابه هیپرتانسیون اولیه ریه نیزمفیدبوده است. تجویزخوراکی سیلدنافیل (مهارکننده 5 فسفودی استراز) دربالغین مبتلابه هیپرتانسیون پولمونری باشدت متوسط، سبب بهبودتوانائی فعالیت فیزیکی شده است. کارائی این دارودرنوزادان مبتلابه PPHN تحت بررسی است. البته نتایج اولیه مطلوب بوده است.

اکسیژناسیون غشائی اکستراکورپورال (ECMO)

10-5% بیماران مبتلابه  PPHN(تقریبا4000/1 تولد) پاسخ خوبی به اکسیژن 100%، تهویه مکانیکی ودارونمی دهند. دراین بیماران ازدومعیاربرای پیش‌بینی  مورتالیتی  استفاده شده است :گرادیان اکسیژن آلوئولی – شریانی (Pao₂ − Pao₂ ) که تقریبا درسطح دریا 47-760 می‌باشد و اندکس اکسیژناسیون(OI) که  بدین گونه  محاسبه می‌شود:

OI = (Mean airway pressure × Fio₂ × 100) ÷ Postductal Pao₂

گرادیان آلوئولی – شریانی بیش از620 برای 12-8 ساعت و OI >40  که مقاوم به اکسیدنیتریک باشد، بیانگرمیزان  مورتالیتی  بالا(>80%) بوده واندیکاسیون ECMO رادارد. نوزادان  به شدت  بدحالی که مبتلابه نارسائی تنفسی هیپوکسمیک ناشی از RDS، پنومونی آسپیراسیون مکونیوم، هرنی مادرزادی دیافراگم، PPHN یا سپسیس هستند، چنانچه به درستی انتخاب شوند رامی توان باروش ECMO درمان کرد. دراین روش که نوعی بای پس قلبی ریوی است، پرفوزیون سیستمیک تقویت شده وتبادل گازتامین می‌شود. دراکثرتجارب ازبای پس وریدی شریانی ( ازطریق لیگاسیون کاروتید و استقرارکاتتری بزرگ دروریدژگولارداخلی وکاروتیدراست) استفاده شده است.

دربای پس وریدی  – وریدی نیازی به لیگاسیون کاروتیدنبوده وتبادل گازفراهم می‌شود، امابرونده قلبی راتامین نمی‌کند. در ECMO، خون ابتداباسرعت تقریبا 80% برونده تخمینی قلب (  150–200 mL/kg/min)  به داخل  دستگاه تزریق می‌شود. خون وریدی ازدرون یک اکسیژناتورغشائی عبورداده شده، گرم شده وبه داخل قوس آئورت (درروش وریدی شریانی) یا دهلیزراست(درروش وریدی وریدی) بازگشت داده می‌شود. برای کنترل صحت کاردستگاه درروش وریدی شریانی، ازبررسی اشباع اکسیژن وریدی ودرروش وریدی وریدی، ازاشباع اکسیژناسیون شریانی استفاده می‌شود. سرعت جریان خون ECMO  به شکلی تنظیم می‌شود تااشباع اکسیژن وریدی(بیش از65%) وثبات قلبی عروقی مناسب درروش وریدی شریانی و اشباع شریانی 1-85% درروش وریدی وریدی حاصل شود. باشروع کاردستگاه، Fio₂ به هوای اتاق کاهش یافته وتنظیمات ونتیلاتورتاحدی کاهش می‌یابدکه خطرمسمومیت اکسیژن وباروتروما کم شود، بنابراین ریه فرصت استراحت وترمیم خواهدیافت.

از آنجائی که  در ECMO نیازبه هپارینه کردن کامل خون به منظورجلوگیری ازلخته شدن خون درمسیر است، استفاده ازآن دربیماران مبتلا به IVH  ویا درمعرض خطر آن  (وزن زیر2 کیلوگرم، سن زیر34 هفته) توصیه نمی شود. وانگهی نوزادانی بایدتحت درمان با ECMO قرارگیرند که : بیماری ریوی آنها برگشت پذیرباشد، فاقد علائم خونریزی سیستمیک بوده، دچارآسفیکسی شدیدیا ناهنجاری کشنده نباشند و برای کمتراز 10 روزونتیله شده باشند. عوارض ECMO شاملندبر:ترومبوآمبولی، آمبولی هوا، خونریزی، سکته، تشنج، آتلکتازی، یرقان کلستاتیک، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، همولیز، عوارض عفونی ناشی ازترانسفوزیون خون،  ادم و هیپرتانسیون سیستمیک.

البته از1992 تا2004 تعدادموارداستفاده از ECMO به علت  بهبوددرمراقبت‌های پری ناتال ومراقبت‌های نوزادی، ازجمله استفاده از iNOوتهویه حمایتی ریه،  از1500 مورددرسال به 750 موردکاهش یافته است.

پیش آگهی

میزان بقاء مبتلایان به PPHN بسته به تشخیص اولیه، متفاوت است. پیامد درازمدت این نوزادان به وجودانسفالوپاتی هیپوکسیک – ایسکمیک وتوانائی کاهش PVR بستگی دارد. پیش آگهی نوزادانی که مبتلابه PPHN بوده و به دنبال  درمان باهیپرونتیلاسیون زنده مانده اندقابل قیاس بانوزادانی است که دچارناخوشی اولیه باشدت معادل (آسفیکسی تولد، هیپوگلیسمی،  پلی سایتمی ) بوده اند. پیامد نوزادان مبتلابه PPHN که به روش ECMO درمان شده اندنیزمطلوب بوده است:80 – 70 % زنده مانده و75 – 60%  این گروه  درسن 3.5 – 1 سال بظاهرنرمال بوده اند. میزان بقاء برای نوزادان مبتلابه هرنی مادرزادی دیافراگم نیزطی 10 سال گذشته تا 67% افزایش یافته است (مراکزاصلی تا80% گزارش نموده اند). نوزادانی که مبتلابه هرنی مادرزادی دیافراگم بوده وتحت درمان باECMO بوده‌اند درمقایسه باسایرنوزادانی که با این روش درمان شده‌اند، میزان بقاء کمتری داشته اند(52%).