فوکال درمال هیپرپلازی

فوکال درمال هیپرپلازی(FDH)،اختلال ژنتیک نادری است که مشخصات آن گرفتای متعددجلدی ونقائص چشمی،دندانی،اسکلتی،ادراری،گوارشی،قلبی عروقی،وسیستم عصبی مرکزی است.این اختلال معمولا ،اما نه همیشه ،وابسته به x غالب است ونزدجنس مذکرکشنده می باشد.نام دیگرآن ،سندروم گولتز(  Gorlin) یا گولتز- گورلین(  Goltz-Gorlin ) می باشد.فردمبتلا دربدوتولد یاقبل ازتولد شناسائی می شود،اما مواردخفیف بیماری سالها بعدشناسائی می شوند.

نقص ژنتیک این اختلال ناشی ازجهش درژن PORCN واقع درکروموزموم X می باشد.90% بیماری درمونث دیده شده وتغییرشدت علائم آن ناشی ازغیرفعال شدن راندوم کروموزوم- X (لیونیزاسیون) می باشد.حدود10% مواردنیزدرمذکرهادیده می شودکه ناشی ازموزائیسم سوماتیک پست زیگوتیک(Postzygotic ) است،که خودمی تواند بروزبیماری رادرمواردنادری ازدخترها که سابقه خانوادگی بیماری راندارند،توجیه کند.بیماری درهرنژادی دیده شده وانتقال ازپدربه دختربندرت اتفاق می افتد.

بیماری بسیارنادراست و تاکنون حدود200 تا300 مورددرسطح جهانی گزارش نموده اند.بنابراین شیوع وبروزواقعی آن نامشخص است.

مرگ ومیر:نوزادانی که بشدت مبتلا باشند،درهمان اوایل فوت می شوند.سابقه خانوادگی،نشان دهنده شیوع بالای مرده زائی وسقط جنین است.نوزادان باعلائم خفیف،زندگی نرمالی دارند.امانوع گرفتاری اعضاء بدن،برموربیدیته نهائی موثراست.

ویژگیهای بیماری

پوست

ضایعات متقارن،خطی،رتیکوله، واغلب حساس به لمس، برنگ صورتی یاقرمز،که مشخصه بیماری است.نواحی مبتلا بصورت ماکولهای فرورفته یابرجسته،آتروفیک وزاویه دارمی باشد.ضایعات عمومادرمسیرخطوط بلاشکو(Blaschko ) بوده وعرض آنها ازچندمیلیمترتاچندسانتیمترمتفاوت است.درافرادرنگین پوست،ضایعات می تواند هیپوپیگمانته یا هیپرپیگمانته باشد.ضایعات جلدی درهرمحلی دیده می شوداما درپاها(بخصوص ران) ،ساعد،وگونه ها بارزتراست.درمواردخفیف بیماری،ضایعات بسیارمحدودوگاهی یکطرفه می باشد.سایریافته های جلدی:

• اولسرهای جلدی ناشی ازفقدان کامل درم
• تلانژکتازی
• تجمع سلولهای چربی ،که بصورت هرنی جلدی دیده می شود.این یافته،اختصاصی بیماری است.
• پاپیلوم شبیه تمشک،ازیافته های بسیاربارزبیماری است که نواحی مختلف بدن ،نظیرمجاری تنفسی رادرحدفاصل پوست ومخاط گرفتارمی کند.
• موهای سروبدن ،کم پشت بوده وممکن است شکننده باشد.فقدان کامل موی سریا ابرونیزگزارش شده است.
• ناهنجاری ناخن،شامل آتروفی،دیستروفی،قاشقی شدن،شیاردارشدن،اغلب توام باناهنجاری اسکلتی وجوددارد.

قامت

• معمولا کوتاه قدهستند.
• شانه های خمیده
• عدم تقارن تنه واندام

ناهنجاری اسکلتی

بیشمارواغلب شدیداست،وازکوتاهی قامت تاآپلازی استخوان وفقدان اندام متقاوت می باشد.در60% موارد،سینداکتیلی گزارش شده است.

• شکافت دست وپا،دست چنبری،کیلنوداکتیلی،آداکتیلی،پولی داکتیلی،اولیگوداکتیلی،و سینداکتیلی،شایع است.
• مهر های ناهنجارباکیفواسکولیوز،شانه های خمیده،کلاویکول ودنده غیرنرمال،اسپینابیفیدا اوکولتا،هیپوپلازی لگن،واستئوپنی عمومی
• ضایعات متعدداستخوانی ،شبیه به تومورژانت سل،استئوکندروم،وکیست مهره
• اوستئوپاتی استریاتا،که در20% بیماران دررادیوگرافی اسکلتی دیده می شود.که البته برای بیماری تشخیصی نیست.

سیستم عصبی مرکزی

• اختلال دماغی،شایع است که البته شدت آن رابطه ای باشدت اختلال جلدی ندارد.
• آتروفی منتشرکورتکس مغزی همراه بامیکروسفالی،کیست های پست انسفالیت،و مننگومیلوسل باهیدروسفالی مادرزادی دیده می شود.
• تشنج ،نادراست.

ناهنجاری صورت

• عدم تقارن صورت،باهمی آتروفی خفیف
• کم پشت بودن مژه وابرو
• گوش:قرارپائین،برجسته وگاهی نامتقارن
• کاهش شنوائی حسی عصبی وهدایتی
• پل بینی باریک ونوک پهن بینی،همراه باشیاریکطرفه درپره بینی
• چانه،نوک دار
• ناهنجاری چشمی در40% مواردوجوددارد،وشامل است بر:کولوبوما،میکروفتالمی،استرابیسموس،نیستاگموس،فتوفوبی،اسکلرای آبی،پتوز
• پروگناتیسم،آژنزی یا دیسپلازی دندان،میکرودنتی
• قوس کام مرتفع،شکاف کام،شکاف لب

ناهنجاری قلبی ریوی

• درناژناهنجاروریدهای پولمونر
• جابجائی براست احشاء مدیاستن

ناهنجاریهای گوارشی

• مالرتاسیون روده
• ضایعات پاپیلوماتوس مری،پولیپ معده،رفلاکس معده،هرنی دیافراگم،امفالوسل
• هرنی،پرولاپس رکتوم،پاپیلوم پری آنال

ناهنجاری ادراری تناسلی

• کلیه نعل اسبی،هیپوپلازی یافقدان کلیه،حالب دوگانه(bifid )

ژنتیک مولکولی

باهیبریدسازی مشترک DNA ازژنوم دختران مبتلا به بیماری ،توام با DNA مادران آنها به روش هیبریدسازی ژنومیک مقایسه ای(  CGH)،مشخص شدکه غیرفعال شدن ناحیه ای به وزن 219-kb در11p11.23 واقع در DNA،مسبب بروزاین اختلال است(   Wang et al. (2007)).این ناحیه عملا حاوی 5 ژن ،شاملPORCN،است که جهش در PORCN سبب بروزاین اختلال می شود.بنابراین گفته شده که بیماری حاصل جهش درژن PORCN واقع درکروموزم X می باشد.تقریبا90% بیماران مونث هستندومتغییربودن علائم آنها ناشی ازغیرفعال شدن راندوم کروموزوم X (لیونیزاسیون) می باشد.سایرموارددرجنس مذکراتفاق می افتدکه ناشی ازموزائیسم سوماتیک پست زیگوتیک (Postzygomatic) است.موزائیسم می تواند بروزبیماری رانزددخترهائی که سابقه بیماری درخانواده آنهاوجودندارد،توجیه کند.بیماری درهرنژادی دیده شده است.

فوکال درمال هیپوپلازی،ازاختلالات نادرژنتیک است که درجنس مذکربشدت کشنده می باشد.برای اولین بارگولتزوهمکاران(  Goltz et al. (1962))،متوجه شدند که تمامی 5 موردبیماران او،دختربوده ،بیماری تنهادراجدادومنسوبان مونث رخ می دهد،وسقط جنین دراین خانواده هاشایع است.در1975،برای اولین بارهشت موردبیمارمذکرگزارش گردید(Toro-Sola et al. (1975)).بنابراین براساس گزارشات منتشرشده،چنین استنتاج گردیدکه وراثت این اختلال احتمالامولتی فاکتوریال  است.تاکنون دست کم دوموردانتقال بیماری ازپدربه دختر،گزارش شده است(Larregue and Duterque, 1975; Burgdorf et al., 1981).درطی یک مطالعه درسال 1990،احتمال داده شده که بروزبیمای نزدجنس مذکرمی تواندناشی ازجهش نیم – کروماتید(  half-chromatid) باشد.( Temple et al).هرگاه جهش دراولین لحظات تکامل جنینی رخ دهد،غددجنسی گرفتارشده واین می تواند انتقال بیماری را ازپدربه دخترتوجیه کند.براین اساس،پسرهای مبتلاهمیشه بعنوان اولین شخص مبتلادرخانواده قلمداد گشته اند. پاپیلوم فیبروواسکولار،پاپیلوم های لارنکس ومری،شیارهای طولی(  Longitudinal striation) دراستخوانهای بلندکه ازاپی فیزعبورمی کنند(osteopathia striata )گزارش شده است.گفته شده که وجوددست شکاف خرده باسینداکتیلی وفقدان خطوط (اصطلاحا دست خرچنگی”  lobster-claw hand “)،ازویژگی های بارزبیماری است.همین دفورمیته درپا،نیزمشاهده شده است.فتق بافت چربی ازمیان پوست ناحیه مبتلا،ازخصوصیات این بیماری است.امااین یافته راازویژگی های تشخیصی بیماری نمی دانند.بنابراین واژه “فوکال درمال هیپوپلازی” نام چندان مناسبی برای این بیماری نیست وبنابراین بهتراست تحت نام”سندروم گولتز” خوانده شود.مگرآنکه نام بهتری برای بیماری پیشنهادگردد.بیماری بشدت نادراست وتاکنون حدود300 مورددرسطح جهان گزارش شده است.بنابراین شیوع وبروزواقعی آن نامشخص مانده است.

مرگ ومیر:نوزادانی که بشدت مبتلاباشنددرهمان ابتدافوت می گردند.درسابقه خانوادگی این نوزادان،شیوع بالای مرده زائی وسقط جنین دیده می شود.نوزادانی که علائم خفیف دارند،بطورنرمال زندگی می کنند.هرچندکه نوع گرفتاری اعضاء بدن آنهابرموربیدیته نهائی تاثیرمی گذارد.