دستورالعمل كشوري پيشگيري و كنترل فنيل كتونوري و ساير هيپرفنيل آلانينمي ها

در . ارسال در بیماری ها : اختلالات مادرزادی متابولیسم

امتیاز کاربران

ستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعالستاره غیر فعال
 

فنیل آلانین یک اسید آمینه ضروری است. چنانچه از فنیل آلانین مواد غذایی در بدن برای ساخت پروتئین استفاده نشود، این ماده بطور طبیعی تجزیه می گردد. کمبود آنزیم فنیل آلانین‌ هیدورکسیلاز یا کوفاکتور آن یعنی تترا هیدروبیوپترین موجب تجمع فنیل آلانین در مایعات بدن می شود. فرم های مختلف بالینی و بیوشیمیایی افزایش فنیل آلانین در بدن وجود دارد.

فنیل کتونوری( (PKU نوع کلاسیک:

این نوع بیماری بدلیل کمبود یا فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز ایجاد می شود. فنیل آلانین اضافی به فنیل پیرویک اسید و فنیل اتیلین آمین تبدیل می شود. این متابولیت ها و سایرمتابولیت ‌‌های بعدی همراه با فنیل آلانین اضافی متابولیسم طبیعی را مختل نموده و موجب صدمه مغزی می گردند.

کودک مبتلا در ابتدای تولد طبیعی است و عقب ماندگی ذهنی بتدریج پیشرفت می کند و طی چند ماه آشکار می شود. کودک در صورتی که تحت درمان قرار نگیرد، به ازاء هر ماه 4 نمره از IQ او کاسته خواهد شد و تا پایان سال اول 50 نمره از IQ را از دست خواهد داد. عقب ماندگی مغزی در این بیماری شدید است و کودک مبتلا پرفعالیتی همراه با حرکات بی هدف پیدا می کند. اغلب بیماران مبتلا، نیاز به مراقبت مخصوص دارند. بوی مخصوص و نامطبوع این کودکان مربوط به متابولیت اسیدلاکتیک است. در معاینه عصبی، علائم یکنواختی را نمی توان یافت. اغلب بیماران هیپرتونیک هستند و 4/1 این بیماران تشنج نیز دارند.

در کشورهایی که غربالگری نوزادان در حال انجام است و کودکان مبتلا به موقع شناسایی و درمان می شوند بندرت می توان تظاهرات این بیماری را یافت.

این بیماری در بدو تولد با اندازه گیری فنیل آلانین خون قابل تشخيص است. كافي است چند قطره خون مویرگی بر روی کاغذ فیلتر گرفته شود و به آزمایشگاه منتخب ارسال، تا آزمايش لازم انجام گردد. توصیه می شود خون نوزاد بعد از گذشت 72 ساعت از تولد وی و بعد از شروع تغذيه با شير گرفته شود. این موجب می شود تا نتایج منفی کاذب کاهش یابد. در صورتی که این تست مقدماتی افزایش فنیل آلانین را نشان دهد، فنیل آلانین و تیروزین سرم (با روش HPLC) باید اندازه گیری شود. در صورتی که فنیل آلانین خون بیش از mg/dl 20 و تیروزین خون طبيعي باشد و همچنین متابولیت های فنیل آلانین در ادار افزایش یافته باشد و اختلال مربوط به تتراهیدروبیوپترین (کوفاکتورفنیل آلانین هیدروکسیلاز) رد شود، تشخیص pku كلاسيك تائید می شود.

اقدامات درمانی این بیماری متمرکز بر کاهش فنیل آلانین و متابولیت های آن در خون است و هدف آن ممانعت یا کاهش صدمه مغزی است. فنیل آلانین رژیم این بیماران باید محدود شود. این رژیم باید تحت نظر یک متخصص تغذیه تنظیم گردد و با آزمایشات مکرر خون از سطح مناسب فنیل آلانین خون اطمینان حاصل شود. سطح سرمی فنيل آلانين كنترل شده در بيماران بین mg/dl 2 تا 6 در كودكان زير 12 سال و mg/dl 2 تا 10 براي كودكان بزرگتر از 12 سال است.گرچه بعد از 6 سال از عمر کودک شدت کنترل رژیم غذایی کاهش می یابد لیکن ، رژیم مخصوص غذایی تا پايان عمر ادامه یابد.

PKU غير كلاسيك يا بدخيم ( کمبود کوفاکتور BH4):

حداقل در 2% کودکانی که افزایش فنیل آلانین خون دارند نقص در آنزیم هایی است که ایجاد یا تجدید BH4 را موجب می شوند. در این کودکان حتی در صورتی که فنیل آلانین خون کنترل شود پیشرفت صدمه مغزی ادامه می یابد. BH4 کوفاکتور آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز ، تیروزین هيدروكسيلاز و تریپتوفان هيدروكسيلاز است و هیدروکسیلازهای تیروزین و تریپتوفان برای ساخت نوروترانسمیترهای دوپامین و سروتونین ضروری است. چهار اختلال آنزیمی که منجر به کمبود این کوفاکتور می شوند، شناخته شده اند. بیش از 50% اختلال مربوط به کمبود آنزیم 6- پیروویل تتراهیدروپترین سنتتاز 6-PTS)) و كمبود DHPR است.

از نقطه نظر بالینی علائم این بیماری شبیه بیماران فنیل کتونوری کلاسیک است ولی علی رغم رژیم درمانی مناسب، علائم شان بعد از 3 ماهگی ادامه می یابد (به استثنای کمبود یا فقدان آنزیم کاربینولامین دهیدراتاز که علائم بالینی ندارد و این بدلیل آن است که دهیدراتاسیون میتواند بطور غیر آنزیماتیک و به آهستگی انجام شود و BH2 ایجاد گردد). یکی از راه های تشخیص این بیماری تجویز BH4 است كه به loading test معروف است. در این روش BH4 خوراکی داده می شود یا داخل ورید تجویز می شود و در بیماران مبتلا به این کمبود، فنیل آلانین خون طی 4 تا 6 ساعت طبیعی می گردد. تست در حالی انجام می شود که رژیم غذايي كودك حاوی فنیل آلانین باشد. برخی بیماران مبتلا به نقص آنزیمی دی هیدروپتریدین ردوکتاز(DHPR) به این تست جواب نمی دهند. این گروه اخیر را می توان از طریق بررسی آنزیمی تشخیص داد. این نقص همچنین می تواند از طریق مطالعه ژن مربوطه نیز شناسایی شود.

درمان به روش های مختلف انجام می شود و اثرات طولانی مدت درمان همچنان نامعلوم است، از جمله روش های درمانی در این بیماری رژیم محدود در فنیل آلانین و همچنین تجویز پیش سازهای نوروترانسمیترها (5-hydroxytryptophan, L-dopa) است. روش دیگر درمان، رژیم محدود در فنیل آلانین و تجویز خوراکی BH4 است. دوز کم روزانه این ماده، فنیل آلانین خون را كاهش مي دهد و در صورتی که با دوز بالا ( h24 mg/kg/ 40-20 ) تجویز شود اين ماده از سد خونی مغزی نيز عبور نموده و پیشرفت صدمات مغزی را مانع می گردد.

فنیل آلانینمی گذرا:

افزایش فنیل آلانین خون در تیروزینمی گذارا نوزادان رخ می دهد. وقتی توانایی نوزادان برای اکسیده کردن تیروزین تکامل یابد، سطح فنیل آلانین خون طبیعی خواهد شد. فنیل آلانین ترانس آمیناز نیز اگر وجود نداشته باشد یا به حد کافی تکامل نیافته باشد، می تواند این مشکل را در صورتی که نوزاد محتوای پروتئینی شیرش بالا باشد، ایجاد نماید. این نوزادان حتی وقتی سطح فنیل آلانین خونشان به mg/dl 30 می رسد فنيل كتونوري ندارند و مبتلا به فنيل آلانينمي گذرا هستند و اگر شیر آنها محتوای پروتئینی شیر انسان را داشته باشد وضعیت طبیعی پیدا می کنند.

PKU در ایران:

بروز این بیماری همراه با افزایش مداوم فنیل آلانین خون بین 1 در 3000 تا 000/60 بر حسب کشور متفاوت است. در ایران بر اساس نتايج برنامه غربالگري نوزادان از سال 1376 تا سال 1389، 1 در 8000 است. بیماری اتوزوم مغلوب است و شیوع آن در صورتی که ازدواج های خویشاوندی شایع باشد افزایش می یابد.

مطالعه شیراز:

در این مطالعه (1/9/79 تا 29/12/ 82 )، 3937 نفر نوزاد پسر و 3505 نفر نوزاد دختر مورد آزمایش قرار گرفته اند و در مجموع 7 مورد مبتلا شناسایی شده است.

محققین در این مطالعه تاکید کرده اند که بدلیل اجباری نبودن برنامه، بيشتر اطرافیان بیماران مبتلا به PKU بیشتر نوزادان خود را برای بررسی آورده اند و این موجب شده است تا بروز بیماری از حدود مورد انتظار ( 1 در000/4 تا 000/10) به میزان قابل ملاحظه بیشتر باشد.

مطالعه اصفهان:

از میان 1611 بیمار عقب مانده ذهنی که در آسایشگاه ها نگهداری می شده اند 36 مورد (2%) به PKU مبتلا بوده اند. این درصد در مطالعه های پراکنده دیگر نیز مورد تاکید قرار گرفته است و در برخی موارد تا 3% نیز اعلام شده است.

مطالعه دکتر کبیری – دکتر فرهود:

در این مطالعه 8000 کودک بررسی شده و شیوع بیماری 1 در 8000 پیش بینی شده است. تعداد نمونه در این مطالعه برای تعمیم آن به جمعیت، کافی نبوده است.

مطالعه دکتر نسرین حسین پور و همکاران:

در اين مطالعه 81 خانواده ایرانی که از تاریخ 4/11/77 تا 12/8/79 به کلینیک تحقیقات مهندسی ژنتیک و تکنولوژی زیستی مراجعه کرده اند، بررسی شده اند. 82% بیماران حاصل ازدواج خویشاوندی بودند و متوسط سن تشخیص بیماری با علائم کلینیکی مرسوم 7/20 ماه قید شده است. 16% خانواده ها 2 فرزند مبتلا و 8/9 %، 3 فرزند مبتلا داشته اند. در این مطالعه تاکید شده است که 74 % فرزندان دوم و 13 % فرزندان سوم به علت تشخیص دیر هنگام درجاتی از عقب ماندگی ذهنی داشته اند،. تشنج، شکایات پوستی و استفراغ به ترتيب به عنوان علائم بارز بالینی ذکر شده است، اما در این مطالعه به سن متوسط تشخیص فرزندان دوم و یا سوم و پرفعالیتی و سایر اختلالات نرولوژیک و يا به علت اصلي نگهداري بيماران در آسایشگاه اشاره ای نشده است .

هیپرفنیل آلانینمی در کشورهای اروپایی:

بروز بیماری در یونان 1 در 000/10، در بلغارستان 1 در 18000 و در لهستان که برنامه ثبت بیماریهای ژنتیک دارد 1 در 7000 گزارش شده است. بروز در آلمان 1 در 7400، اسپانیا 1 در 14000 ، در انگلیس 1 در 8000 ، در ایتالیا 1 در 11500 و در ترکیه که همسایه ایران است 1 در 4800 گزارش شده است.

وضعيت PKU در ايران بر اساس اطلاعات برنامه كشوري كنترل pku:

بر اساس برنامه غربالگري انجام شده در جمعيت 630000 از نوزادان تحت پوشش 6 دانشگاه علوم پزشكي در سه استان بزرگ كشور (تهران ،فارس،مازندران) بروز كلي PKU 1 در 8000 برآورد شده است. اطلاعات تفضيلي اين برنامه در مجموعه تحليلي در سال 1389 از سوي مركز مديريت بيماريهاي غيرواگير منتشر شده است. اين اطلاعات با توسعه برنامه غربالگري به كشور تعميق خواهد يافت. در اين مجموعه هم چنين اطلاعات مربوط به روند پيشرفت و تاثير برنامه منعكس شده است.

روش اجرای برنامه:

   خانم هاي باردار در دوران بارداري ضروري است حداقل در دو نوبت و ترجيحاً در 3 ماهه اول و 3 ماهه سوم در مورد غربالگري وزمان مراجعه به هنگام براي آزمايش غربالگري نوزاد آموزش هاي لازم را كسب نمايند و بعد از تولد نوزاد در زایشگاه (یا در مرکز تسهیلات زایمانی در روستا) باید مجدداً و موكداً توصیه های لازم را مبنی بر اهمیت آزمایشات غربالگری در روز 3 تا 5 نوزادی و منوط بودن دریافت گواهی ولادت و يا شناسنامه نوزاد به تحويل رسيد نمونه گيري از نوزاد براي غربالگري نوزادي توسط کارکنان زایشگاه، دریافت دارند.

در روز 3 تا 5 از پاشنه پای نوزاد كه توسط والدين به مرکز نمونه گیری آورده شده، توسط فرد آموزش دیده (به روشی که در استاندارد هاي آزمایشگاهي برنامه آمده است) لانست زده می شود و چند قطره از خون مویرگی بر روی کاغذ گاتری، گرفته می شود و کاغذ ها در هوای مناسب به مدت 3 ساعت خشک شده و براساس پروتکل ارسال، در پاکت گذاشته می شود و در پایان روز با سایر نمونه های خون تهیه شده از سایر نوزادان به آزمایشگاه منتخب مرجع يا رفرانس غربالگري) فرستاده می شود. لازم است مشخصات کامل نوزاد قبل از گرفتن نمونه خون بر روی فرم مخصوص و بر روی کارت گاتری به طور هم زمان مطابق دستورالعمل نوشته شود.

در صورت مراجعه كودك بعد از 5 روزگي نمونه گيري تا سن يكسالگي از پاشنه پا يا نرمه كناري دست و در سنين بالاتر، از سطح پالمار فالانكس ديستال انگشت مياني و يا انگشت چهارم صورت گيرد و از كناره انگشتان و نوك آن و ساير انگشتان خونگيري نشود.  آزمایشگاه به محض دریافت نمونه ها، آزمایشات را انجام داده و در صورت مثبت شدن، این امر را توسط تلفن، فوری به اطلاع نیروهای بهداشتی تعيين شده در دستورالعمل می رساند و نیروی مسئول بلافاصله والدین نوزاد را برای اخذ نمونه سرمي (جهت آزمایش تائید) فراخوان می نماید. نمونه سرمي همان روز تهيه شده و برای انجام آزمایش به آزمايشگاه HPLC منتخب ارسال شود و در صورت مثبت شدن آزمايش، فوراً (با تلفن و فاكس) به مرکز بهداشت شهرستان و معاونت بهداشت اعلام مي گردد. مرکز بهداشت شهرستان، مرکز بهداشتی درمانی (پوشش دهنده محل سكونت نوزاد) را آگاه می سازد و این مرکز، والدین نوزاد را فراخوان می نماید و ایشان را بعد از راهنمایی و دريافت فرم ارجاع به بیمارستان منتخب (واحد مددكاري) ارجاع مي نمايد. درمان مطابق با دستور العمل در مورد نوزاد انجام مي گردد و بيمارستان منتخب قسمت دوم فرم ارجاع را تكميل و به شهرستان محل ارجاع ارسال مي نمايد.

ارجاع به کار درمانی ومركز بهداشتي درماني مشاورۀ ژنتیک اولین بار در بیمارستان منتخب مرکز استان صورت می گیرد و ارجاعات بعدی بر حسب ضرورت توسط همین متخصص به انجام می رسد. تهیه لیست بیماران مراجعه کننده به بیمارستان منتخب در فرم مربوطه صورت می گیرد و به معاونت بهداشت ارسال می شود. تيم نظارت استان، موظف است، نحوه درمان صحیح و استاندارد را كنترل مي نمايد.

در صورتي كه نوزادي قبل از 3 روزگي و يا بلافاصله پس از تولد در بيمارستان بستري شود ضروري است با اولين نمونه گيري كه براي وي انجام مي شود يك نمونه سرمي نيز براي انجام آزمايشات غربالگري اخذ شود، لازم به ذكر است در اين مورد از همان ابتدا آزمايش به روش HPLCانجام مي گردد و با فرم مخصوص مشخصات وي به معاونت بهداشت و از آن جا به مركز بهداشت شهرستان جهت پي گيري هاي بعدي مطابق با ساير نوزادان اعلام مي گردد.

ثبت هر مورد غربالگري به عهده دانشگاه پوشش دهندهمركزي كه غربالگري در آن انجام شده، مي باشد(حتي اگر نوزاد ساكن منطقه تحت پوشش آن دانشگاه نباشد)اين موضوع شامل پيگيري نتايج آمايشات نوزاد تا تعيين تكليف نهايي است بعد از گزارش مورد به دانشگاه پوشش دهنده محل سكونت ، مراقبت بيمار به عهده دانشگاه پوشش دهنده خواهد بود. اعلام مورد توسط دانشگاه محل غربالگري و اعلام وصول توسط دانشگاه محل مراقبت به ترتيب لزوماً بايد صورت گيرد.

آزمایشات کنترل درمان و پیگیری وضعیت بالینی:

نمونه خون جهت آزمایش کنترل درمان براساس زمان تعیین شده در پرونده بيمار با نمونه گیری از پاشنۀ پا یا سر انگشت بیمار براساس دستورالعمل آزمایشگاهي برنامه (استانداردهای آزمایشگاهی برنامه) بر روی کاغذ گاتری گرفته می شود. بیمار با پاسخ آزمايش برای بررسی بالینی دوره ای که قبلاً زمان آن توسط متخصص منتخب تنظیم شده به بیمارستان منتخب مراجعه می نماید.

درباره ی مادروکودک

 baby  امروزه دستیابی به اطلاعات علمی ، وبخصوص پزشکی ، دردنیای مجازی به سادگی میسرگشته است. اما متاسفانه وب سایت هایی که بتواننداین وظیفه رابه زبان فارسی انجام دهندناچیزویاحتی بهتراست گفته شودکه هیچ است.موسسه ایران مدلاین به منظوربرطرف کردن این نیازفارسی زبان های دنیا، دوپایگاه علمی " ایران مدلاین" [جهت دسترسی به دنیای علم پزشکی وتندرستی] و " مادروکودک" [ارائه اطلاعات علمی موثق درزمینه بیماری های مادروکودک] رافراهم وراه اندازی نموده است. هرچندکه تارسیدن به نقطه مطلوب ، فاصله زیادی است.