ناشنوایی ارثی

نوشته شده توسط دکترعطایی :فلوشیپ فوق تخصصی نوزادان . ارسال در بیماری های ارثی وژنتیک

ناشنوایی شایعترین اختلال زمان تولد و شایعترین اختلال حسی- عصبی در کشورهای توسعه یافته است.

از هر هزار تولد زنده یک نفر مبتلا به ناشنوایی عمیق می باشد. تا 9 سالگی از هر 1000 کودک سه کودک دچار اختلالات ناشنوایی میباشد.

ناشنوایی / کم شنوایی می تواندبعلت اختلالات اکتسابی ویا ارثی /ژنتیک اتفاق افتد.تقریبا ازهر1000 نوزاد،یک نفرمبتلا به ناشنوایی است که در50% مواردبعلت ژنتیک است.تاکنون بیش از350 اختلال ژنتیک برای ناشنوایی شناسایی شده است.که ازاین میان حدود70% مواردباعث ناشنوایی غیرسندرومی و30% باعث ناشنوایی سندرومی می شوند.

گوش شامل سه قسمت خارجی، میانی وداخلی است .گوش داخلی شامل سه قسمت می باشد: قسمت حلزونی، اعصاب شنوایی و نیم دایره های مربوط به ایجاد تعادل. ناشنوایی مرتبط با گوش داخلی  ، حسی عصبی (Sensorineural) هم نامیده می شود.

ناشنوایی ممکن است در اثر اختلالات گوش میانی نیز ایجاد گردد که در این صورت به آن ناشنوایی ارتباطی (Conductive) می گویند. گوش میانی محل قرار گیری استخوان هاس بسیار ظریف و نازکی می باشد که وظیفه انتقال صدا را به عهده دارند.

علاوه بر انواع ناشنوایی، شدت و مدت آن نیز در بیماران و اختلالات ژنی گوناگون متفاوت می باشد. کم شنوایی ممکن است در سنین کودکی و یا نوجوانی شروع شده و حالت پیشرونده داشته باشند کم شنوایی ژنتیکی ممکن است یک طرفه و یا دو طرفه باشد. درجات ناشنوایی ممکن است ملایم (همراه با مشکل در شنیدن صدا های آهسته) و یا بسیار شدید (عدم توانایی شنیدن آواها و صدا های بسیار قوی) و یا بینابین باشد. اختلا ل شنوایی ممکن است دائم و یا پیشرونده باشد. برخی از انواع کم شنوایی مشخصات ویژه ای دارند به عنوان مثال درک صدا در فرکانس های خاصی (بالا، متوسط و یا پایین) مختل شده باشد.

كم شنوایی های اكتسابی

كم شنوایی های اكتسابی، كم شنوایی هایی است كه پس از تولد، در هر زمانی در طول زندگی فرد،ایجاد شوند و علت آن بیماری ها، صدمات و شرایط خاص اند. مثال هایی از شرایط ایجاد كننده كم شنوایی در كودكان عبارتند از:

  • عفونت های گوش (اوتیت میانی)
  • داروهای اتوتوكسیك(صدمه به سیستم شنیداری)
  • مننژیت
  • سرخك
  • انفسفالیت
  • آبله مرغان
  • آنفلوانزا
  • سرخجه
  • ضربه به سر
  • سابقه بستری دوران نوزادی
  • کرن ایکتروس

ناشنوایی ارثی /مادرزادی

ناشنوایی  ارثی به انواع سندرومیک وغیرسندرومیک تقسیم می شود.

اجرای روش‌های غربالگری سن متوسط تشخیص را از 30 ماه به 3 تا 6 ماه کاهش می‌دهد. کودکانی که در آنها درمان قبل از 6 ماهگی آغاز می‌شود در مقایسه با کودکان بزرگتر اصلاح در نمو زبان را نشان می‌دهند. کاشت حلزون پیش از 3 سالگی نیز با نتایج بهتری در زبان آموزی و سخن گفتن همراه است.

تمایز میان اشکال مختلف ناشنوایی‌های غیرسندرمی اغلب کلیدی برای انتخاب درمان صحیح است. مثلاً برخی ناشنوایی‌های غیرسندرمی مغلوب با نوروپاتی عصب شنوایی همراه بوده و تاثیری بر حلزون ندارند لذا در اینجا کاشت حلزون سودی ندارد.

 

  1. انواع سندرومیک : تقریبا 30% موارد، در نوع سندرمیک علاوه بر ناشنوایی و یا کم شنوایی علایم و اختلالات دیگری نیز وجود دارند.مثل
  • Alport (سندروم آلپورت): مشکلات کلیه (نهایتاً نارسایی کلیه) همراه با کاهش شنوایی حسی عصبی دوطرفه و گاه مشکلات چشمی. این بیماری معمولاً کودکان را مبتلا می‌کند و در بیماران نوجوان به مراحل پیشرفته می‌انجامد. سندرم آلپورت دومین علت شایع ژنتیکی نارسایی کلیوی است.
  • Branchio-oto-renal (سندروم براکیو- اتو- رنال): اتوزوم غالب ، همراه باناشنوایی ،شکاف برانکیال ،ناهنجاری های گوش وکلیه می باشد.
  • CHARGE: اغلب ناشی ازجهش ودرمواردی اتوزوم غالب است . نام بیماری مخفف علائم شایع این اختلال است که شامل کلوبوما  (coloboma)، اختلالات قلبی (heart defects)، آترزي كوآن (atresia choanae) ، تاخیر در رشد (growth retardation)، ناهنجاری های تناسلی (genital abnormalities) و اختلالات گوش (ear abnormalities) می باشد.
  • Jervell & Lange-Nielsen (سندروم جرول ولانگ نیلسن): اتوزوم مغلوب ،همراه با طولانی شدن QT درنوارقلب وناشنوایی حسی عصبی است.
  • Norrie
  • Pendred (سندروم پندرد): اتوزوم مغلوب ،ناشنوایی همراه با ناهنجاری تیروئید،اختلالات استخوان گیجگاهی ،واختلال عملکردحلزون همراه است .بیماری ناشی ازجهش ژن PDS می باشد.
  • Stickler
  • Treacher Collins (سندروم تریچرکولینز): اتوزوم غالب وهمراه با ناشنوایی ،ناهنجاری های جمجمه وصورت [مثل فقدان استخوان گونه] ،میکروگناتی ،عدم تکامل ،و بدشکلی گوش می باشد.
  • Waardenburg (سندروم واردنبرگ):وراثت اتوزوم غالب ،همراه با جابجایی لترال کانتوس داخلی چشم ،عنبیه هتروکروم ،دیستوپی کانتروم ودارای چهارنوع است .البته همچون سایراختلالات غالب،تظاهرات ظاهری آن متفاوت است.
  • Perrault syndrome
  • Usher (سندروم اوشر): وراثت اتوزوم مغلوب ،همراه باناشنوایی ،نابینایی عصبی وشامل سه نوع مختلف می باشد .

 

  1. انواع غیرسندرومیک

ناشنوایی غیر سندرومیک :  ناشنوایی و یا کم شنوایی در بسیاری از موارد به صورت توارثی در خانواده ها وجود دارد و در برخی موارد ژن عامل بیماری مشخص بوده و قابلیت پیش بینی، پیشگیری و یا جلوگیری از موارد جدید در خانواده با تست های ژنتیک فراهم می باشد.  درنوع غیر سندرمیک ، ناشنوایی و یا کم شنوایی تنها علامت بیماری بوده و همراه با سایر عوارض و علایم نمی باشد.

تقریباً 50 درصد ناشنوایی های غیرسندرمی با الگوی اتوزومی مغلوب ناشی از موتاسیون در ژنهای  GJB2) CX26) و GJB6   (CX30) هستند. شیوع ناقلین جهش در ژن GJB2 در جمعیت عمومی تقریبا یک در 33 می باشد. موتاسیون 35delG تقریباً دوسوم موتاسیون‌های اتوزومي مغلوب شناسایی شده در GJB2 جمعیت‌های سفید پوست را شامل می‌شود.

ژن GJB2 کد کننده پروتئین connexin 26 است که از خانواده پروتئین‌های تشکیل دهنده gap junction هاست که با ایجاد سوراخ‌هایی میان سلول‌ها سبب تبادل یون‌ها و عبور جریانات الکتریکی میان آنها می‌گردند. Connexin 26 به میزان زیادی در حلزون (cochlea) که تبدیل کننده امواج صوتی به پالس‌های الکتریکی است بیان می‌گردد. نارسایی در تشکیل gap junction های فانکشنال منجر به از دست رفتن عملکرد حلزون می‌گردد.

این انواع براساس نحوه وراثت خودبه گروه های ارثی زیرقابل تقسیم هستند(حروف داخل پرانتز،معرف اختصاصی هرگروه می باشدبجزنوع میتوکندر یال که فاقد تعریف اختصاصی است).البته هریک ازگروه های زیربخودی خودبه زیرگروه های مختلفی تقسیم می شوند.مثلا درگروه اتوزوم غالب ، زیرگروه های زیادی همچون DFNA1 وجوددارد.بیش از50% اختلالات ازنوع اتوزوم مغلوب می باشد.

  • اتوزوم غالب (DFNA) : به این معنی است که تنها یک کپی از ژن معیوب برای ایجاد بیماری کافی است. در این موارد شخص ناشنوا معمولا پدر و یا مادر ناشنوا نیز دارد
  • اتوزوم مغلوب (DFNB) : یعنی آنکه دو کپی معیوب از یک ژن برای توارث لازم است که یکی از پدر و یکی از مادر به ارث می رسد. هر کدام از پدر و مادر ناقل ژن معیوب می باشند ولیکن بیمار نمی باشند. در ۲۵ درصد موارد  از نسل بعد و به صورت کاملا تصادفی هر دو ژن معیوب به فرزند منتقل شده و باعث ایجاد بیماری می گردد. 
  • وابسته بهX (DFNX) : . در این موارد نادر، پسران و مردان نسبت به زنان علایم شدید تری داشته و یا بروز بیماری در سنین پایین تری اتفاق می افتد. مشخصه اینگونه توارث وابسته به X  این است که توارث از پدر به فرزند پسر اتفاق نمی افتد.
  • میتوکندر یال: ناشنوایی غیر سندرومیک میتوکندر یال که در اثر جهش ژن های میتوکندریال اتفاق می افتد در کمتر از ۱ درصد بیماران ناشنوای  آمریکا مشاهده می گردد. در این موارد ژن معیوب میتوکندریال از مادر به تمام فرزندان پسر و دختر منتقل می گردد و این فرم از بیماری از پدر به بچه ها منتقل نمی شود.

البته قابل ذکر است که عدم توان تکلم (لال بودن) نتیجه ناشنوایی بوده و در هر دو گروه بیماران دیده می شود و عامل آن عدم یادگیری مهارت تکلم از راه گوش دادن می باشد. هر چه ناشنوایی در سنین پایین تر تشخیص داده و درمان شود احتمال عدم توان تکلم کاهش می یابد.

لذا تشخیص ژن عامل ناشنوایی و یا کم شنوایی علاوه بر پیشگیری از فرزند مبتلا می تواند به روند درمان بیمار مبتلا نیز کمک نماید و تعداد افراد با اختلال تکلم را در جامعه کاهش دهد.

بیشتر موارد ناشنوایی غیر سندرمیک دایمی بوده و در اثر آسیب های گوش داخلی بوجود می آیند. اختلال شنوایی غیر سندرمیک در هر سنی امکان دارد که بوجود آید: اختلال شنوایی باتوجه به زمان به حرف آمدن کودک به 2 نوع تفکیک می شود:

  1. ناشنوایی پیش کلامی (Prelingual):یا مادرزادی ،که اختلال قبل ازبه حرف آمدن کودک اتفاق می افتد.معمولا ناشنوایی های اتوزوم مغلوب دراین گروه قراردارند.
  2. پس کلامی (Postlingual) :اختلالی که بعدازتکامل زبان اتفاق افتد راگویند.بیشتراختلالات ناشنوایی با وراثت اتوزوم غالب درسنین بالا،بصورت پس کلامی دیده می شود.

عوامل منجر به ناشنوایی مادرزاد

A . عوامل منجر به ناشنوایی قبل از زبان‌آموزی شامل عوامل قبل از تولد، حین تولد و بعد از تولد می‌باشد که عوامل قبل از تولد شامل:

  • سیتومگالوویروس
  • سرخجه
  • داروهای اتوتوکسیک
  • مصرف الکل مادر
  • هایپوکسی
  • سیفلیس
  • توکسمی (مسمومیت خونی)
  • دیابت
  • پرتودرمانی والدین

 B. عوامل حین تولد شامل هایپوکسی، ضربه ، عفونت های مادر، داروهای اتوتوکسیک و نارس بودن می‌باشد.

C. عوامل بعد از تولد نیز شامل هایپوکسی، عفونت، داروهای اتوتوکسیک، اریتروبلاستوز جنینی، اوریون ، سرخک، اوتیت مدیا (حاد، مزمن و سروز)، صوت، مننژیت و انسفالیت است.

اکثرانواع ناشنوایی غیرسندرومیک ازنوع حسی عصبی (Sensorineural) هستند،بعبارتی بااتلاف دائمی شنوایی ناشی ازآسیب به اجزاء گوش داخلی همراه می باشند . البته گاهی نیز بعلت آسیب گوش میانی است  که به آن  کاهش شنوایی هدایتی (conductive) گفته می شود.

چه ژن هایی با اختلالات شنوایی در ارتباط هستند؟

عامل ناشنوایی و کم شنوایی پیچیده می باشد و تاکنون ژن های بسیار زیادی  گزارش گردیده است. بعضی ژن ها فقط یک نوع ناشنوایی و برخی دیگر انواع مختلفی را ایجاد می نمایند. برخی از این ژن ها نوع سندرومیک و یا غیر سندرومیک را ایجاد می نمایند. عامل ناشنوایی ژنتیکی در برخی خانواده ها هنوز نامشخص می باشد و علم ژنتیک هنوز نتوانسته است تمامی عوامل ناشنوایی را مشخص نماید.

کانکسین (Connexin)،یکسری پروتئین غشاء سلولی است که بنام پروتئین های گپ جانکشین نیزمعروف هستند.کانکسین ها درانواع مختلفی درسلول های بدن وجوددارندکه نوع connexin 26 مرتبط با ناشنوایی است . ژن کانکسین 26 رااصطلاحا GJB2 نیزخوانده اندکه باعث ناشنوایی اتوزوم غالب (DFNA3) والبته دربیشترمواردباعث ناشنوایی دوطرفه اتوزوم مغلوب (بنام DFNB1 ) می شود.این نوع ناشنوایی ،ازنوع پیش کلامی بوده وشدت آن ازمتوسط تاشدید متغییراست.دردوسوم موارد،بیماری غیرپیشرونده بوده واجزاء وستیبولار یالابیرنت گوش آسیب ندیده اند.گرچه جهش درژن GJB2 ،شایعترین نوع جهش ناشنوایی دردنیا محسوب می شود،ولی درایران کمترین درصدرابخوداختصاص داده است.

ژن بعدی به نام GJB6  هم تولید پروتئین کانکسین ۳۰ را به عهده دارد و جهش های ژنی در هر دو این ژن ها ایجاد ناشنوایی می نمایند. 

نوع دیگری از ناشنوایی به نام DNF3 به علت موتاسیون در ژن وابسته به جنس POU3F4 بوجود می آید و در اثر آن یکی از استخوانهای گوش میانی نمی تواند حرکت مناسب داشته باشد.بعلت اختلال درهردوقسمت گوش میانی وداخلی،سبب اختلال شنوایی مخلوط می شود.

جهش های ژن های میتوکندر یال  مانند ژن MT-RNR1  و MT-TS1 در بیماران ناشنوا و کم شنوا گزارش گردیده است. به خصوص بیماران با جهش در ژن MT-  RNR1 در معرض ناشنوایی به علت مصرف برخی آنتی بیوتیک ها می باشند.

روش های تشخیص

آزمایشات کلی

  • High-resolution CT and MRI (Anatomical abnormalities)
  • TORCH (Congenital infection)
  • ECG (Long QT interval, Jervell)
  • Complete blood cell count (Anaemia)
  • Urinalysis (Haematuria, Proteinuria, Alport syndrome)
  • Antinuclear antibody, sedimentation rate (Autoimmune diseases)
  • BUN and creatinine levels (Elevate levels, Alport syndrome)
  • Fluorescent treponema antibody (Syphilis)
  • Glucose level (Diabetes)
  • Thyroid function test (Hypothyroid)
  • Neurology evaluation (Associated diseases)
  • Ophthalmology evaluation (Retinitis pigmentosa)

 

برای تشخیص علت ناشنوایی کودکان نیازمند کارگروهی (شامل متخصص گوش حلق بینی،متخصص ژنتیک،مشاورژنتیک،متخصص چشم، وشنوایی سنج) می باشد.قدم اول ،شرح حال کامل ومعاینه (اندازه قد،دورسر،بررسی وضعیت سروصورت ،پوست،ناخن،تنفس ،گوش ،حلق ،وضعیت رشد ونیزشامل معاینه شنوایی وبررسی عملکردحلزون )،رسم شجره خانوادگی بادرج دست کم 3نسل خانواده ، است.دراین مرحله نیازبه بررسی بیشتردرموردعفونت های پره ناتال مثل توکسوپلاسموز یاسیتومگالوویروس مشخص می شود.درصورت یافتن آنومالی هایی که به نفع ناشنوایی سندرومیک باشد،لاجرم تشخیص محدودبه سندروم شده وبررسی ژن نیزمحدودبه همان موردیامواردخواهدشد.بطورمثال اگردیستوپی کانتروم ([dystopia canthorum] ،وسیع شدن فضای بین چشم ها) وتغییرات پیگمانتری درمووچشم ها همراه باکاهش شنوایی دیده شوند،بایدبدنبال تشخیص سندروم واردنبرگ بود.سابقه تاخیرراه رفتن درکودک مبتلا به کاهش شنوایی ،به معنی بررسی درموردسندروم اوشر(Usher)می باشد.مشاهده ناهنجاری لاله گوش یا بقایای قوس براکیال ،سونوگرافی کلیه توصیه می شود ، مثلا درتشخیص بیماری براکیواوتورنال .انجام نوارقلب برای کودکان ناشنواکه سابقه سکته خانوادگی دارندتوصیه می شود.زمانی که تست های تشخیصی برای سایراختلالات ژنتیک منفی باشد ،انجام نوارقلب می تواند به تشخیص سندروم جرول ولانگ نیلسن که با  QT  طولانی همراه هستند،کمک کند.

اقدامات تصویربرداری  شامل سی تی اسكن ، ام – آر – آی ، از نقاط مختلف بدن و به ویژه گوش ( به منظور بررسی وضعیت گوش میانی و استخوانچه ها و حلزون گوش داخلی )براساس یافته هاتوصیه می شود.

دراکثریت موارد،سابقه خانوادگی ویافته های بالینی کمکی به تشخیص نمی کند.بنابراین درموردکودکی که غیرسندرومیک بوده و مغلوب دیده شود،توصیه به تست  ژن GJB2 می شود.

هرچندکه بهتراست جهش های شایع برای ژن هدف (تارگت) موردبررسی قرارگیرد، اما درصورت منفی بودن غربالگری اولیه ویاهتروزیگوت (یعنی دونوع متفاوت ازیک ژن دارد) بودن بیمار ،توصیه می شودکه همه جهش هابررسی شوند.برای شناسایی تمام جهش ها معمولا ازآنالیزتوالی یابی استفاده می شود.ازآنجائیکه که بیماری اتوزوم مغلوب است ،بنابراین یافتن دوجهش پاتوژن درژن به معنی آن است که علت ناشنوایی کودک شناخته شده است. معمولا شایعترین علت ژنتیک درمواردناشنوایی غیرسندرومیک ومغلوب ،جهش در GJB2  و GJB6 می باشد.

ولی مشکل زمانی است که علائم همراه سندروم درابتدای تولدوجودنداشته وبنابراین تشخیص دچارمشکل می شود. دراین موارد، تشخیص بیماری متکی به تست های طبی می باشد. شایعترین تست برای کاهش شنوایی حسی عصبی (SNHL) ، اسکن  CT   حلزون واجزاء وستیبولار، سونوگرافی کلیه ،الکتروکاردیوگراف ، بررسی های تیروئید، و معاینه چشم می باشد.
شایعترین ناهنجاری گوش داخلی ،بزرگی اکودات وستیبولار(EVA) دراختلالات SNHL  می باشدکه بخوبی دراسکن  CT  استخون تمپورال دیده می شود.درصورت شناسایی EVA ،خواه همراه با ناهنجاری موندینی (Mondini)باشد یاخیر، توصیه به غربالگری ژن SLC26A4 می شود.

تعیین ژن مدنظربرای تست تشخیصی براساس فنوتیپ بیماراست.مثلا باتشخیص دیس – سنکرونی / نروپاتی شنوایی بایدبه دنبال غربالگری برای ژن های otoferlin (OTOF)    بود. درصورت همرایی ناشنوایی بافرکانس پائین با وراثت اتوزوم غالب ،توصیه به غربالگری ژن WFS1 می شود.اگرنتیجه تست  برای یک ژن مشخص  منفی بود،توصیه به بررسی سندروم اوشر وسندروم جرول ولانگ نیلسن می شود.

نکته 1)  حدود95% فرزندان ناشنوا،والدین سالم دارند.بنابراین آزمایش های ژنتیک برای والدین ضروری است.

نکته 2) انجام تست NIPT ،هرچندکه 99.9% دقت داردولی ازآنجایکه کروموزمی است وتوانایی شناسایی جهش  های کوچک ،مثل آنچه که درناشنوایی دیده می شود،راندارد،بنابراین کمکی به تشخیص اینمواردنمی کند .

 

 

 

درباره ی مادروکودک

 baby  امروزه دستیابی به اطلاعات علمی ، وبخصوص پزشکی ، دردنیای مجازی به سادگی میسرگشته است. اما متاسفانه وب سایت هایی که بتواننداین وظیفه رابه زبان فارسی انجام دهندناچیزویاحتی بهتراست گفته شودکه هیچ است.موسسه ایران مدلاین به منظوربرطرف کردن این نیازفارسی زبان های دنیا، دوپایگاه علمی " ایران مدلاین" [جهت دسترسی به دنیای علم پزشکی وتندرستی] و " مادروکودک" [ارائه اطلاعات علمی موثق درزمینه بیماری های مادروکودک] رافراهم وراه اندازی نموده است. هرچندکه تارسیدن به نقطه مطلوب ، فاصله زیادی است.